基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病中展现出了显著的优势。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会妨碍抗原特异性耐受性免疫反应的引导。作为一种过敏性炎症性疾病，哮喘的传统治疗手段往往只能缓解症状，却难以阻止疾病的进一步恶化。

在2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海、王发展团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》上发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的文章，推出了一种新型脾脏靶向的耐受性mRNA疫苗。该疫苗通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来实现对过敏性哮喘的有效治疗，为过敏性疾病的防治提供了崭新的策略。

研究过程中，作者采用了经过改良的近岸蛋白mRNA原液，并用于后续的LNPs包封，以及后续的体内外实验。研究团队制备了含有硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA与雷公藤红素（Cel），结果发现Cel的加入对LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率没有显著影响。通过动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析，证实该疫苗能够独特且高效地靶向脾脏，且Cel的加入也未影响脾脏细胞对LNPs的摄取情况。研究还通过荧光标记和流式细胞术详细监测了LNPs在脾脏中的分布与细胞摄取，结果显示出其优良的脾脏靶向性及细胞摄取特性。

进一步使用骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）评估Cel对DCs成熟的影响，结果显示LNPs显著抑制了脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，并表现为共刺激分子表达的降低。流式细胞术分析了共刺激分子（CD40、CD80、CD86）和MHC-II的表达，发现该疫苗能够诱导BMDCs向耐受性表型转化，表现为抗炎细胞因子（例如TGF-β及IL-10）的表达增加，促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的表达降低。同时，RNA测序揭示，Cel通过抑制NF-κB信号通路促进耐受性DCs的分化。

在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养后，再与CD4+T细胞共培养，调研Tregs的生成情况，结果表明Cel处理的LNPs能够显著诱导Tregs的生成，并且这些Tregs具备抑制Th2细胞分化的能力。在体内，研究通过尾静脉注射疫苗，观察脾脏和肺部Tregs的生成与迁移，结果显示Cel处理的LNPs能够诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并驱使其迁移至肺部发挥免疫抑制功能。

使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型来评估疫苗对肺部炎症、黏液分泌及免疫细胞浸润的影响，研究发现该疫苗显著减轻了哮喘引发的肺部炎症和黏液分泌，降低了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，并减少了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水准。这显示该疫苗在实验性哮喘中具有良好的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部与脾脏中免疫细胞的浸润与激活状态，研究发现耐受性疫苗显著减少了肺部炎症相关单核细胞的浸润，增加了Tregs的积累。在脾脏中，疫苗则有效抑制了DCs、B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的过度激活，同时增加Tregs的数量。这一切表明该疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，减轻了哮喘的严重程度。

在体外对BMDCs的毒性评估中，Cel未显示出明显的毒性。此外，针对疫苗在主要器官的毒性评估，血清中的肝肾功能指标也未显示出明显的器官毒性或功能异常，表明该疫苗具备良好的生物相容性。

综上所述，这篇文章开发了一种用于experimental asthma治疗的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗。通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs中，实现对脾脏的靶向递送，成功诱导脾脏中的DCs分化为耐受性表型，促进抗原特异性调节性Tregs的生成，并使其迁移至肺部行使免疫抑制功能。在过敏性哮喘小鼠模型中，这种疫苗显著减轻了哮喘症状，同时降低了嗜酸性粒细胞的积聚及黏液分泌，展现出优异的预防与治疗效果。此外，该疫苗在体外与体内均显示出优秀的生物相容性，为未来的临床应用提供了广阔的前景。