脑部疾病（如精神疾病和神经退行性疾病）对个人、家庭和社会造成了严重的负担。这些疾病不仅影响患者的认知功能、行为能力和日常生活质量，还可能导致患者失去自理能力，增加家庭成员的照顾压力，甚至可能危及生命。此外，因治疗和护理费用高昂，这些疾病也对社会医疗系统构成巨大的经济压力。

现如今，脑部疾病的治疗手段日益多样化，包括综合药物治疗、基因治疗、干细胞治疗以及免疫疗法等。然而，目前大多数治疗方法仍主要集中在缓解症状，难以根治或有效阻止神经元的持续损伤。目前，针对这些疾病的治疗主要依赖于小分子药物的研发和应用，但此类药物有时缺乏靶向特异性，容易导致脱靶效应，从而引发不良副作用。相较之下，抗体药物因其对靶标的高度特异性而受到关注，但免疫球蛋白（IgG）穿透血脑屏障的能力十分有限，限制了其在脑部疾病治疗中的应用。

近期，纳米抗体（VHH）在阿尔茨海默病的诊断和治疗中展示了巨大潜力，尤其是在生物标志物的检测、影像诊断的早期检测和治疗分子的靶向传递方面，抗体治疗有望成为脑部靶向干预的一种新路径。法国蒙彼利埃国家科学研究中心、蒙彼利埃大学的国际科研团队在《Nature》期刊上发表了一项研究，标题为“Nanobody therapy rescues behavioural deficits of NMDA receptor hypofunction”，提出了一种基于纳米抗体的治疗方法，以应对与NMDA受体功能低下相关的脑部疾病。

纳米抗体是一种源自骆驼科动物体内重链抗体的可变VHH结构域，体积仅约15kDa，由三个互补决定区（CDRs）构成。这些特性使得纳米抗体能够高效结合靶蛋白中的小空腔，并能稳定特定的构象，从而有效调节靶标活性。由于其小巧且高效穿透的特点，纳米抗体被视为靶向脑部疾病的一种具有潜力的替代治疗方式。

研究人员开发了一种双特异性二价抗体，由两个纳米抗体组成，其中一个结合同源二聚体代谢型谷氨酸受体2（mGluR2），另一个则增强mGluR2的活性。实验结果表明，这种二价纳米抗体通过外周给药能够到达大脑，并在两个前临床小鼠模型中成功纠正认知缺陷。这些效应在单次腹腔注射后至少持续7天，并在亚慢性治疗后仍然保持。这项研究确立了纳米抗体可以靶向大脑受体的概念，为基于纳米抗体的脑部疾病治疗策略的探索铺平了道路。

研究早期已报道了一种名为DN13的纳米抗体，作为正向变构调节剂（PAM），其特异性靶向代谢型谷氨酸2（mGlu2）受体同源二聚体，认为是减少与精神分裂症相关脑区谷氨酸能张力的关键靶点。尽管已有多种针对mGlu2的候选药物进行过临床试验，但由于交叉作用和表达水平下降等因素，这些药物在开展III期试验时未能成功。DN13的独特之处在于其仅结合mGlu2同源二聚体在激动剂结合状态下的特定构象，且不与其他mGlu受体产生交叉反应。因此，DN13被视为评估纳米抗体是否可用于缓解与脑部疾病相关症状的理想候选分子，并为外周给药引发中枢神经系统效应提供了可能性。

该项研究开发的靶向mGlu2受体的双价纳米抗体DN13–DN1，证明其能够通过外周注射进入大脑，长期改善NMDA受体功能低下模型小鼠的认知和感觉门控缺陷，为脑部疾病的治疗提供了新的免疫疗法路径。在这方面，尊龙凯时积极推动相关研究与市场应用，力求为更多脑部疾病患者带来福音。